Su origen se remonta a 1610 cuando la Compañía de Jesús creó el Collegium Maximum, que sirvió de base para que en 1613 se iniciaran los estudios superiores, aunque sin autorización para otorgar títulos de grado. El 8 de agosto de 1621 el papa Gregorio XV, mediante un Breve Apostólico, otorgó al Colegio Máximo la facultad de conferir grados, lo que fue ratificado por Felipe IV de España a través de la Real Cédula del 2 de febrero de 1622.
Dicho documento llegó a Córdoba a mediados de ese año. Pedro de Oñate, Provincial de la Compañía de Jesús, con acuerdo de los catedráticos, declaró inaugurada la Universidad. Posteriormente Oñate redactó los reglamentos que tenían validez oficial. Con el nacimiento de la coloquialmente conocida como Casa de Trejo, nace la historia de la educación superior en la Argentina.
En 1820 el General Juan Bautista Bustos, gobernador de la Provincia de Córdoba, colocó a la Universidad en la órbita provincial y finalmente es nacionalizada por un decreto del Poder Ejecutivo Nacional del 29 de mayo de 1854, ratificado por la ley número 88 del 9 de septiembre de 1856. Según investigaciones del historiador Lewis Pyanson hacia mediados del siglo XVIII se estableció que el nivel de la formación en física y matemática en la UNC era el mismo que el de las universidades norteamericanas en 1850.
Tiene una población estudiantil de más de 110 000 alumnos distribuidos en 15 facultades que ofrecen más de 250 carreras de grado, posgrado y doctorado. La oferta académica también incluye 100 centros de investigación y servicios, 25 bibliotecas y 16 museos.